Interleukiin-6 on immuunsüsteemi rakkude üks olulisemaid signaalmolekule. Kuigi interleukiin-6 omab mitut suunda, on selle peamine ülesanne koordineerida põletikulist protsessi kehas, mille käigus selle kontsentratsioon suureneb kuni 100 korda.
Sisukord:
- Interleukiin-6 - roll kehas
- Interleukiin-6 - aktiveerimismehhanism
- Interleukiin-6 - raua metabolism
- Interleukiin-6 - autoimmuunhaigused
- Interleukiin-6 - rasvumine ja muud metaboolsed haigused
- Interleukiin-6 - vaimsed häired
- Interleukiin-6 - määramine laboris
- Interleukiin-6 - määramine laboris
- Interleukiin-6 - suunatud ravimeetodid
Interleukiin-6 (lühendatud IL-6) on tsütokiinide rühma kuuluv signaalmolekul. IL-6 toodavad ja sekreteerivad peamiselt immuunsüsteemi rakud, näiteks:
- monotsüüdid
- makrofaagid
- lümfotsüüdid
Lisaks mitteimmuunsed rakud, näiteks:
- fibroblastid
- keratinotsüüdid
- kondrotsüüdid
- osteoblastid
- endoteel
Samuti võivad mõned vähirakud toota IL-6.
Interleukiin-6 - roll kehas
IL-6 tuvastati kõigepealt B-rakkude diferentseerumistegurina. Hilisemad uuringud on näidanud, et IL-6-l on rohkem mitmesuunalisi ja süsteemseid toimeid, näiteks:
- põletikulise reaktsiooni algatamine ja arendamine
- indutseerides valgusünteesi, nn äge faas
- luuüdi tüvirakkude stimuleerimine, eriti granulotsüütide ja makrofaagide liinidest
- luu metabolismi reguleerimine osteoklastide aktiveerimise kaudu
- T-rakkude aktiveerimine ja diferentseerumine
- hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telje stimulatsioon
- pürogeense efekti esilekutsumine kehatemperatuuri tõstmise ja prostaglandiinide tootmise stimuleerimise kaudu
Huvitaval kombel on näidatud, et IL-6 on kahetoimeline tsütokiin, mis tähendab, et ühelt poolt võib see avaldada põletikuvastast toimet, aktiveerides nn. klassikaline signaalirada, osaleb see seejärel soole epiteelirakkude paljunemises ja pärsib nende programmeeritud surma (apoptoosi). Teiselt poolt põhjustab see põletikuvastast toimet, aktiveerides nn signaaliradasid, aktiveerib seejärel immuunsüsteemi.
Füsioloogilistes tingimustes on IL-6 tase veres madal. Peamine IL-6 tootmist stimuleeriv tegur on bakteriaalsed (nt LPS) ja viiruslikud antigeenid. Mikroobse infektsiooni või koekahjustuse korral, mis on põhjustatud näiteks traumast, tekib äge immuunvastus ja IL-6 tase tõuseb järsult.
Interleukiin-6 - aktiveerimismehhanism
Mikroobseid antigeene tunnevad ära rakulised TLR retseptorid (Tolli-sarnased retseptorid), mida leitakse muu hulgas makrofaagide pinnal. Lisaks võivad mittenakkuslikud ained, näiteks põletuste põhjustatud koekahjustused, põhjustada rakkude lüüsi, mille tunneb ära ka TLR. TLR-i aktivatsiooni tagajärg, mis kutsub rakus esile IL-6 ekspressiooni.
Maksa on pikka aega peetud IL-6 peamiseks sihtorganiks. Maks reageerib IL-6 esinemisele kiiresti valkude sünteesi kaudu, nn äge faas, mille hulka kuuluvad: C-reaktiivne valk (CRP), seerumi amüloid A (SAA), fibrinogeen, heptsidiin, haptoglobiin ja alfa-1-antitrüpsiin. Seetõttu kasutatakse kliinilises praktikas põletiku raskuse hindamiseks ägeda faasi valkude taset veres.
Seejärel aktiveerib IL-6 mitmeid immuunrakke, näiteks T-rakke ja B-rakke, mis transformeeruvad antikehi tootvateks plasmarakkudeks. Kui IL-6 jõuab luuüdisse, stimuleerib see vere tüvirakkude, sealhulgas trombotsüüte vabastavate megakarüotsüütide küpsemine. Trombotsüütide arvu suurenemine on iseloomulik põletikule.
Ülalmainitud mehhanismide abil algatab ja reguleerib IL-6 ägedat põletikulist vastust ja hõlbustab selle progresseerumist püsivasse faasi. Püsiva faasi pikendamine toob kaasa immuunsüsteemi rakkude akumuleerumise kudedes ja nende hävimise. Seega peab IL-6 tootmine olema rangelt reguleeritud, kuna selle vale kogus võib põhjustada selliste põletikuliste haiguste nagu vähk või autoimmuunhaigused arengut.
Interleukiin-6 - raua metabolism
IL-6 indutseerib heptsidiini tootmist, mis mõjutab rauataseme reguleerimist, mõjutades raua transpordimehhanisme. Seega pärsib heptsidiin raua vabanemist makrofaagidest ja hepatotsüütidest, samuti selle taasimendumist soolestikus.
Sellel mehhanismil on oma bioloogiline põhjendus, sest nakatumise ajal piirab rauavaegus mikroorganismide paljunemist ja on üks nakkusevastase kaitse mehhanismidest.
Pikaajalise põletiku ja liigse heptsidiini tagajärg on krooniliste haigustega seotud aneemia.
Interleukiin-6 - autoimmuunhaigused
IL-6 hõlbustab omandatud immuunvastuse arengut ja juhib selle kulgu. Erinevatel Th-lümfotsüütide (abistaja) populatsioonidel on oluline roll immuunvastuses ja kui need on aktiveeritud sobivate tsütokiinide abil, saavad nad diferentseeruda immuunvastuse konkreetses suunas.
IL-6 kutsub esile Th-lümfotsüütide diferentseerumise Th17-lümfotsüütideks, mis aitab kaitsta bakteriaalsete või seeninfektsioonide eest. Teiselt poolt pärsib IL-6 diferentseerumist Th1 lümfotsüütideks, millel on roll immuunsuse homöostaasis.
Arvatakse, et regulatsiooni rikkumine Th17 lümfotsüütide kasuks on seotud autoimmuunhaiguste tekkega, kuna see häirib immuunsustaluvust oma kudede suhtes. Seega, kuigi IL-6 võib olla kaitsev paljude nakkushaiguste korral, näib selle aktiivsus olevat võti autoimmuunhaiguste patomehhanismi mõistmiseks.
Neid tähelepanekuid kinnitavad hiirte ja inimeste uuringud, kus IL-6 tootmise blokeerimine vähendab vastuvõtlikkust Castlemani tõve, reumatoidartriidi või süsteemse erütematoosluupuse suhtes.
Interleukiin-6 - rasvumine ja muud metaboolsed haigused
Praegu oletatakse, et rasvumine on haigus, millega kaasneb madal krooniline põletik. Patoloogilises rasvkoes leiduvad põletikuvastased makrofaagid on ülekaalulistel inimestel üks olulisemaid IL-6 allikaid.
Rasvkoest pärinev IL-6 võib avaldada kahjulikku mõju muu hulgas ka keha metabolismile. lipolüüsi ja triglütseriidide vabanemise ning insuliinitundlikkuse vähenemise kaudu. On tõestatud, et IL-6 kontsentratsioon veres korreleerub tugevalt rasvumise, insuliiniresistentsuse ja metaboolse sündroomiga.
Interleukiin-6 - vaimsed häired
Väga sageli kannatavad autoimmuunsete või metaboolsete haigustega inimesed kroonilise väsimuse, unehäirete ja liigse päevase unisuse all.
Üheks põhjuseks võib olla IL-6 algatatud immuun-põletikulise raja aktiveerimine, mis toimib ühenduslülina immuunsüsteemi ja närvisüsteemi vahel. Seega on sellel võime reguleerida neurohormonaalset majandust.
Huvitaval kombel on IL-6 kontsentratsioon kehas sünkroniseeritud ööpäevase rütmiga, kus selle kontsentratsioon on päeval madalam ja öösel suurem. See võib selgitada mõnda unisuse esinemist selle mittefüsioloogilisel tasemel kogu päeva vältel.
Põletiku, eriti IL-6 võime mõjutada neurotransmitterite, näiteks serotoniini, taset mõjutas eeldus, et põletikueelsed tsütokiinid võivad olla seotud selliste psüühikahäiretega nagu depressioon või skisofreenia. IL-6 võib mõjutada aju metaboolseid radu:
- hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telje aktiveerimine, mille tagajärjeks on stressihormooni - kortisooli suurenenud sekretsioon.
- serotoniini ja melatoniini taseme langetamine trüptofaani ülemineku tagajärjel kynureniini rajale (trüptofaan on serotoniini ja seejärel melatoniini sünteesi eelkäija)
- neurogenees, see tähendab uute närvirakkude loomise protsess (eriti hipokampuses)
On tõestatud, et depressiooni all kannatavad inimesed suurendavad immuunsüsteemi rakkude aktiivsust ja suurendavad IL-6 kontsentratsiooni veres.
Neid tähelepanekuid kinnitavad ka laborirottide uuringud, kellele manustati subkutaanselt teatud tsütokiinide segusid.
Närilistel põhjustas see depressioonile omaseid sümptomeid - väsimus, unetus, isutus. Teaduskirjanduses nimetatakse seda "depressiooni põletikuliseks teooriaks".
On tõestatud, et kõrgem IL-6 tase lapsepõlves (mis võib tuleneda näiteks traumaatilistest kogemustest) on seotud depressiooni ja psühhoosi tekke suurenenud riskiga täiskasvanueas. IL-6 kõrgenenud taset täheldatakse ka raske skisofreenia ja bipolaarse häirega inimestel. Huvitav on see, et selle tase langeb pärast ravi ja remissioonil oluliselt.
Interleukiin-6 - määramine laboris
Uuringud näitavad, et põletikuvastaste tsütokiinide, sealhulgas IL-6 kontsentratsiooni suurenemine on eakatel 2–4 korda suurem kui noortel. Seda nähtust nimetatakse "põletikuliseks", mis on vananemisega kaasnev põletik.
Kuigi selle nähtuse molekulaarset alust pole veel selgitatud, arvatakse, et see võib muu hulgas tuleneda suguhormoonide kontsentratsiooni muutused vanusega, kuna IL-6 tootmine sõltub neist.
Postmenopausis ja andropausis täheldatakse IL-6 taseme tõusu veres. Arvatakse, et IL-6 kontsentratsiooni suurenemine koos vanusega võib olla üks vananemishäirete põhjustest, mis sarnanevad kroonilise põletiku sümptomitega, nagu osteoporoos, aneemia või CRP-valgu suurenemine.
Interleukiin-6 - määramine laboris
Põletikulistes tingimustes võib IL-6 kontsentratsioon tõusta kuni 100 korda, seetõttu võib selle kontsentratsioon veres olla tundlik, kuid mittespetsiifiline põletiku näitaja. IL-6 kontsentratsioon määratakse tühja kõhuga veeniverest.
IL-6 kontsentratsioon võib suureneda:
- autoimmuunhaiguste, näiteks reumatoidartriidi, juveniilse idiopaatilise artriidi, põletikuliste soolehaiguste korral
- neoplastiline, nt jämesoolevähk, maksavähk, lümfoomid
- neurodegeneratiivsed haigused, näiteks Alzheimeri tõbi
- kopsuhaigused nagu astma
- bakteriaalsed ja viirusnakkused
- metaboolsed haigused, näiteks rasvumine, II tüüpi diabeet, metaboolne sündroom
- kroonilise haiguse aneemia
- vaimsed häired, nt depressioon, skisofreenia
- osteoporoos
- tromboos
- siirdamise hülgamisreaktsioonid
- sünnitusabi tüsistused
Kliinilises praktikas võimaldab IL-6 kontsentratsiooni hindamine veres:
- nakkuse tõsiduse hindamine
- sepsise diagnoosimine, eriti vastsündinutel
- ägeda pankreatiidi ja kopsupõletiku prognoosi hindamine
- siirdamise hülgamise varajane riskihindamine
- patsiendi seisundi jälgimine pärast operatsioone
- ohustatud raseduse jälgimine
Interleukiin-6 - suunatud ravimeetodid
Arvestades, et IL-6 vahendatud põletik on seotud paljude krooniliste haigustega, võib see olla oluline terapeutiline sihtmärk. T.
ocilizumab on humaniseeritud monoklonaalne IgG antikeha, mis on suunatud IL-6 retseptori vastu. Retseptoriga seondudes blokeerib toksizumab selle signaaliülekande IL-6 kaudu.
Totsilizumabi kliinilised uuringud algasid 1990. aastate lõpus ja esimest korda kiideti see ametlikult heaks Jaapanis Castlemani tõve raviks 2005. aastal.
Sellest ajast alates on totsilizumab kasutusel esimese rea bioloogilise ravina mõõduka kuni raske reumatoidartriidi raviks enam kui 100 riigis ning juveniilse idiopaatilise artriidi korral Jaapanis, Indias, Ameerika Ühendriikides ja Euroopa Liidus.
Praegu on käimas kliinilised uuringud, et hinnata totsilizumabi efektiivsust teiste krooniliste haiguste korral.
Teine antikeha, mis blokeerib IL-6 raja, on sirukumab, mille depressioonihäirete ravis tehakse praegu kliinilisi uuringuid.
Kirjandus:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Immunology. PWN 2012
- Borovcanin M. M. et al. Interleukiin-6 skisofreenia korral - kas on terapeutilist tähtsust? Psühhiaatri rindel. 2017, 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. ja Puszczewicz M. Väsimus ja interleukiin 6 - mitmetahuline suhe. Reumatoloogia 2015, 53, 4, 207–212.
- Narazaki M. ja Kishimoto T. kahe näoga tsütokiin IL-6 peremeesorganismi kaitses ja haigustes. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. ja Maśliński W. Interleukina 6 - bioloogiline tähendus ja roll reumatoidartriidi patogeneesis. Reumatoloogia 2009, 47, 1, 24–33.
- Czepulis N. ja Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 ja pikaealisus. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
- Wojtaszek M. et al. Il-6 prognoosilise kasulikkuse hindamine põletikulises reaktsioonis. Õendusabi anestesioloogias ja intensiivravis 2015, 1 (1), 31–38.
Loe veel selle autori artikleid
-w-medycynie-zastosowanie.jpg)
-waciwoci-i-zastosowanie-gdzie-kupi-maso-shea.jpg)
