Tsüstiline fibroos on geneetiline haigus, mida seostatakse kõige sagedamini hingamissüsteemiga - kopsufunktsiooni häireid täheldatakse kuni 90 protsendil patsientidest. Kuid tsüstiline fibroos mõjutab ka seede- ja reproduktiivsüsteemi, mistõttu tsüstilise fibroosi sümptomid on väga mitmekesised ja veenvad. Mis on tsüstiline fibroos, kuidas seda diagnoositakse ja millised on ravivõimalused?
Sisukord
- Tsüstiline fibroos: põhjused
- Tsüstiline fibroos: geneetiline alus
- Tsüstiline fibroos: sümptomid ja kulg
- Tsüstiline fibroos ja hingamissüsteem
- Tsüstiline fibroos ja seedesüsteem
- Tsüstiline fibroos ja muud elundid
- Tsüstiline fibroos: diagnoosimine ja jälgimine
- Vastsündinute skriinimine tsüstilise fibroosi suhtes
- Tsüstilise fibroosi geneetiline testimine
- Higi test
- Sünnieelne diagnoos tsüstilise fibroosi korral
- Tsüstiline fibroos: jälgimine
- Tsüstiline fibroos: ravi
- Tsüstilise fibroosi ravimite ravi
- Uued ravimid tsüstilise fibroosi vastu
- Tsüstilise fibroosi mittefarmakoloogiline ravi
- Dieet tsüstilise fibroosi korral
- Tsüstilise fibroosi kirurgiline ravi
- Tsüstilise fibroosi ravi tulevik
Tsüstiline fibroos (tsüstiline fibroos, ladina keeles. mukoviskidoostsüstiline fibroos, CF, mukoviskoidoos, mukoviskidoos) on ravimatu geneetilise päritoluga haigus. Selle põhjuseks on kloriidikanali geeni mutatsioon, mida leidub rakkude membraanides, mis moodustavad palju elundeid. See defekt muudab rakkude tekitatud sekretsiooni koostist.
Tsüstilise fibroosi sümptomid puudutavad peamiselt neid süsteeme, kus toimub pidev lima tootmine, s.t.
- hingamissüsteem
- seedeelundkond
- reproduktiivsüsteem
Haiguse kulg on progresseeruv ja kõige tõsisemad tüsistused puudutavad tavaliselt kopse.
Kahjuks pole tsüstilise fibroosi korral veel täielikult tõhusat põhjuslikku ravi, kuid uute ravimeetodite uuringuid tehakse kogu maailmas.
Tsüstiline fibroos: põhjused
Tsüstilise fibroosi põhjus on CFTR valgu geneetiline defekt, mis moodustab plasmamembraanis kloriidikanali. Selle kanali ülesanne on lasta kloriidioonidel membraani läbida. Lima tootvates rakkudes põhjustab nende ioonide väljutamine rakust väljapoole veemolekule. Selle tagajärjel muutub lima õhemaks ja vähem kleepuvaks.
Tsüstilise fibroosi korral on lima koostis häiritud ja selle konsistents on paks ja kleepuv, mis viib väljuvate kanalite obstruktsioonini. See patoloogia mõjutab nii näärmerakke, mis paiknevad bronhide seintes kui ka teistes elundites (pankreas, maks, seedetrakt, suguelundid).
Higinäärmete rakkudes takistab muudetud kanal kloriidioonide tagasihaardumist rakkudesse. Selle tulemuseks on higi kloriidi hulga märkimisväärne suurenemine. Nende kontsentratsiooni määramine on aluseks nn higikatse, mis on üks tsüstilise fibroosi kahtluse korral tehtavatest testidest.
Tsüstiline fibroos: geneetiline alus
Tsüstiline fibroos esineb Euroopa populatsioonis sagedusega umbes 1/2500 sünnitust.
Selle haiguse pärilikkus on autosoomne retsessiivne. See tähendab, et nii poisid kui tüdrukud võivad haigestuda.
Haigus avaldub siis, kui kloriidikanalit kodeeriva geeni mõlemas alleelis (variandis) toimub mutatsioon.
Kui muteerub ainult üks variant, on inimene terve mutatsiooni kandja.
Kahe terve lapsevanemaga lapse haiguse tekkimise oht on 1: 4.
Tsüstilise fibroosi eest vastutava kloriidkanali geenis on palju erinevaid mutatsioone. Sõltuvalt geenidefekti tüübist on haigus eri raskusastmega.
Tsüstiline fibroos: sümptomid ja kulg
- Tsüstiline fibroos ja hingamissüsteem
Hälbed hingamissüsteemi töös mõjutavad üle 90% tsüstilise fibroosiga patsientidest ja põhjustavad samal ajal selle haiguse kõige tõsisemaid tüsistusi.
Patsiente vaevab krooniline köha, progresseeruv düspnoe ja vähenenud koormustaluvus.
Paks ja kleepuv lima jääb hingamisteedesse ja takistab nende valendikku, piirates immuunrakkude ja ravimite tungimist.
Sellised tingimused soodustavad bakterite paljunemist ja nakkuste arengut.
Korduvat kopsupõletikku ja bronhiiti põhjustavad sageli perekonna bakterid Pseudomonas aeruginosa, mida iseloomustab kõrge resistentsus antibiootikumide suhtes.
Tsüstiline fibroos on sageli seotud polüüpide ja kroonilise põletikuga ninaõõnes ja ninakõrvalurgetes. Tavaliselt esineb mädane nohu, palavik ja iseloomulikud peavalud.
Hingamisteede krooniline põletik toob kaasa nende seinte järkjärgulise nõrgenemise ja hävimise, mille tulemuseks on nende valendiku järk-järguline laienemine (bronhiektaas) ja kopsufibroos.
Resistentsuse suurenemine kopsuvereringes põhjustab parema vatsakese, mida nimetatakse cor pulmonale'iks, hüpertroofia ja ülekoormus.
Kroonilise hüpoksia komponendid on nn kleepige sõrmi. Kopsukahjustuse viimane etapp on kaugelearenenud hingamispuudulikkus.
- Tsüstiline fibroos ja seedesüsteem
Seedeelundite tsüstilise fibroosi sümptomid puudutavad nii parenhüümi organeid (pankreas, maks) kui ka seedetrakti (soolestiku) valendikku.
Tsüstilise fibroosi üks varasemaid sümptomeid võib olla vastsündinu pikenenud kollatõbi ja hilinenud mekooniumi doonorlus. Paksu mekooniumi poolt põhjustatud soole obstruktsioon võib põhjustada vastsündinute mekooniumi obstruktsiooni.
Eakate patsientide kõva väljaheite põhjustatud soole obstruktsiooni nimetatakse distaalse soole obstruktiivseks sündroomiks (distaalse soole obstruktiivne sündroom).
Sümptomiteks on väljaheite kinnipidamine, oksendamine ja kõhuvalu ning vedeliku taseme iseloomulik muster kõhu röntgenpildil.
Kõhunäärmekanalite blokeerimine paksu sekretsiooni abil püüab neis seedetrakti ensüüme, mis järk-järgult hävitavad pankrease kude ja põhjustavad korduvat põletikku. Pankrease ensüümid ei jõua oma sihtkohta (peensoolde) ega suuda oma funktsioone korralikult täita. See põhjustab probleeme rasvade ja süsivesikute seedimisega ning imendumisega.
Toitumisvaegused aeglustavad lapse kasvu ja arengut.
Valkude imendumise vähenemine võib viia üldise turseni.
Rasvade imendumise puudumine takistab neis lahustuvate vitamiinide - A-vitamiini, D-vitamiini, E-vitamiini ja K-vitamiini - imendumist.
Seedimata rasvad on nn rasvane väljaheide - neil on rasvane tekstuur ja ebameeldiv lõhn.
Pankrease järkjärguline hävitamine võib põhjustada selle endokriinset puudulikkust ja insuliini tootmise vähenemist.
Nende häirete tagajärg on sekundaarne diabeet. Hinnanguliselt areneb diabeet umbes 30% -l tsüstilise fibroosiga patsientidest enne 30. eluaastat.
Häired sapi sekretsioonis ja koostises põhjustavad sapikivitõve arengut. Krooniline kolestaas põhjustab maksale sekundaarset kahjustust ja võib põhjustada nn sapiteede tsirroos.
Sapivoolu blokeerimine halvendab malabsorptsiooni sündroomi sümptomeid.
Paksu lima olemasolu soolestikus põhjustab tülikaid kõhuvalusid. Nagu hingamisteedes, muutub see lima bakterite paljunemise keskkonnaks.
Peensoole liigset kolonisatsiooni nimetatakse bakterite ülekasvu sündroomiks (SIBO sündroom).
- Tsüstiline fibroos ja muud elundid
Naise suguelundite suurenenud lima tihedus võib põhjustada viljakuse probleeme. Kuid täielik viljatus mõjutab mehi sagedamini kui naisi.
Meeste tsüstilise fibroosiga kaasnev reproduktiivse süsteemi tüüpiline haigus on vas deferenide kaasasündinud aplaasia (hariduse puudumine). Isegi kui vas deferens on hästi arenenud, võivad need, nagu muudki organid, blokeerida paksust lima. Samuti on tavaline spermatosoidide arvu ja / või liikuvuse vähenemine spermas.
Liigne soola kadumine koos higiga põhjustab elektrolüütide häireid, põhjustades muutusi erinevate elundite töös - lihasnõrkus, südamerütmihäired, madalam vererõhk.
Tsüstilise fibroosiga lapsed on eriti altid dehüdratsioonile
Mõnel patsiendil täheldatakse vere hüübimishäireid, mis on seotud K-vitamiini vähenenud imendumisega soolestikus. Nende sümptomite ägenemise võib põhjustada ka maksafunktsiooni kahjustus, mille käigus toimub plasma hüübimisfaktorite süntees.
Osteoporoos võib areneda D-vitamiini malabsorptsioonist põhjustatud sarnase mehhanismi kaudu.
Tsüstiline fibroos: diagnoosimine ja jälgimine
- Vastsündinute skriinimine tsüstilise fibroosi suhtes
Alates 2009. aasta juunist on kõik Poola vastsündinud kaasatud tsüstilise fibroosi sõeluuringuprogrammi, mida rahastab tervishoiuministeerium.
Need võimaldavad haiguse ära tunda enne esimeste sümptomite ilmnemist. Katse seisneb vastsündinu kannalt veretilga võtmisel spetsiaalsele pehmepaberile ja seejärel laboratoorsele analüüsile.
Analüüsi tulemus võib jääda normi piiridesse - siis on test lõpule viidud - või sellest oluliselt kõrvale kalduda.
Sellisel juhul teavitatakse vanemaid vajadusest jätkata diagnostikat ja ravi spetsiaalses kliinikus.
Kui vereanalüüsi tulemus on normi ja patoloogia piiril, võetakse teine vereproov. Kordusanalüüs võimaldab teil kinnitada või välistada haiguse suurt tõenäosust.
- Tsüstilise fibroosi geneetiline testimine
Ebanormaalse skriiningutulemusega, tsüstilise fibroosi kliiniliste tunnustega või haiguse perekonnas esinenud last tuleks geneetiliselt testida.
See seisneb CFTR valku kodeeriva geeni mutatsioonide otsimises. Praegu saadaolevad testid võimaldavad tuvastada umbes 500 kõige levinumat mutatsiooni (teadaolevast enam kui 1900-st).
Haruldaste mutatsioonidega patsientidel võib juhtuda, et hoolimata haiguse olemasolust on geneetiline test negatiivne.
- Higi test
Higitest on suhteliselt lihtne test, mis mõõdab kloriidioonide kontsentratsiooni higis. Patsiendile antakse ravim (pilokarpiin), mis suurendab higinäärmete higi sekretsiooni.
Positiivse testi tulemus on kloriidioonide kontsentratsioon üle 60 mmol / l kahes sõltumatus mõõtmises.
Katse mittediagnostiline tulemus on kontsentratsioon vahemikus 30–60 mmol / l - sellisel juhul tuleks patsient suunata kontrollgeneetilisele testile.
Kloriidikontsentratsioon alla 30 mmol / l on negatiivne tulemus - täiendavad testid tehakse ainult tsüstilise fibroosi tüüpiliste sümptomite korral.
Higitesti tulemus võib olla valepositiivne hormonaalsete häirete (hüpotüreoidism, neerupealiste puudulikkus), söömishäirete või muude ainevahetushaigustega patsientidel.
Sellistel juhtudel on oluline kõiki kliinilisi sümptomeid hoolikalt analüüsida ja teha täiendavaid katseid.
- Sünnieelne diagnoos tsüstilise fibroosi korral
Inimesed, kes plaanivad lapsi saada, saavad läbida CFTR geenijärjestuse geneetilise testimise, mis hindab nende laste haigestumise riski. Neile tuleks eriti tähelepanu pöörata tsüstilise fibroosi esinemise korral nende pereliikmetel.
Raseduse ajal on diagnoosimisvõimalusteks koorioni proovide võtmine (platsenta fragmentide eemaldamine) või lootevee uuring (lootevedeliku proovi kogumine). Need on invasiivsed meetodid, mistõttu nende läbiviimise otsus nõuab teadlikkust võimalike komplikatsioonide riskist.
Abistava viljastamise tehnikaga (in vitro) läbi viidud raseduse korral on võimalik implantatsioonieelne diagnostika. See seisneb CFTR-geeni mutatsiooni testimises paljunemisrakkudes enne viljastamist või embrüo testimist enne emakasse implanteerimist.
Tsüstiline fibroos: jälgimine
Tsüstilise fibroosi all kannatavad patsiendid peaksid regulaarselt kontrollima, et hinnata haiguse progresseerumise astet ja võimalike komplikatsioonide esinemist.
Rindkere pildistamine (rindkere röntgen või kompuutertomograafia) ja kopsufunktsiooni testid (spiromeetria) on standardsed.
Täiendav test patsiendi hingamisteede efektiivsuse hindamiseks on pulsoksümeetria.
Igal kontrollkäigul tuleks mikrobioloogiliste testide jaoks koguda ka röga. Hingamisteid koloniseerivate mikroorganismide tüüp on peamine tegur, mis määrab antibiootikumravi režiimi.
Kõhuõõne organeid (maks, pankreas, põrn) hinnatakse ultraheli abil. Lisaks jälgitakse nende organite düsfunktsioonide laboratoorsete markerite - maksaensüümide ja pankreaseensüümide - kontsentratsiooni.
Rasvade seedimise halvenemise märk on nende kontsentratsiooni suurenemine väljaheites.
Korrapäraselt tehakse ka diabeedi varajase avastamise teste (tühja kõhu veresuhkru ja suukaudse glükoositaluvuse test - OGTT). On väga oluline pidevalt jälgida toitumisalast seisundit.
Tsüstiline fibroos: ravi
Siiani pole tsüstilise fibroosi põhjuslikku ravi leiutatud.Seni kasutatud ravimeetodid olid mõeldud haiguse tagajärgede leevendamiseks, patsientide ellujäämise pikendamiseks ja nende elukvaliteedi parandamiseks.
Praegu on suured lootused moodsate ravimite rühma suhtes, mis mõjutavad otseselt tsüstilise fibroosi aluseks olevat CFTR-valgu defekti.
Ikka on väga oluline läbi viia nii farmakoloogiline ravi kui ka füsioteraapia, dieedi ja psühhoteraapia erinevate vormide kasutamine.
- Tsüstilise fibroosi ravimite ravi
Tsüstilise fibroosi ravis kasutatakse järgmisi ravimite rühmi:
- lima vedeldavad ravimid (mukolüütikumid) aerosoolide kujul, nagu alfa dornase ja veemolekule ligitõmbavad hüperosmootsed ained (hüpertooniline NaCl, mannitool)
- antibiootikumid, mida kasutatakse nii profülaktiliselt kui ka krooniliste infektsioonide ja haiguse ägenemiste korral. Korduvate hingamisteede infektsioonide ravi on üks suurimaid terapeutilisi väljakutseid.
Antibiootikume manustatakse nii sissehingamise teel (tobramütsiin, kolistiin) kui ka suu kaudu (asitromütsiin, tsiprofloksatsiin).
Eriti oluline probleem on pikaajaliste bakteriaalsete infektsioonide ravi Pseudomonas aeruginosa. Haiguse krooniline olemus soosib mitmetele ravimitele resistentsete bakteritüvede arengut - bronhodilataatorid (eriti enne sissehingatavate antibiootikumide sissehingamist)
- mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja / või glükokortikoidid kopsupõletiku vähendamiseks
- pankrease ensüümide (lipaas) ja rasvlahustuvate vitamiinide (A, D, E ja K) asendajad
- bisfosfonaadid osteoporoosi ravis
Diabeedi tekkimisel on vajalik insuliin.
- Uued ravimid tsüstilise fibroosi vastu
Tsüstilise fibroosi ravis kasutatavate uute ravimite rühma kuuluvad nn CFTR-valgu modulaatorid: Lumakaftor, suurendades rakumembraanis CFTR-valkude hulka, ja Ivacaftor, suurendades nende toimet.
Mõlemat ravimit saab kasutada ainult CFTR geeni teatud mutatsioonidega patsientidel, kuna ainult mõned neist reageerivad seda tüüpi ravile. Neid ravimeid saab kasutada kombineeritud ravis.
Nende preparaatide märkimisväärne puudus on väga kõrge hind.
Kliinilised uuringud on käimas, et hinnata selle rühma ravimite efektiivsust ja nende kasutamise võimalust sihipärase tsüstilise fibroosi ravis.
Seni kättesaadavad tulemused näitavad nii patsientide kliinilise seisundi kui ka elulemuse paranemist.
- Tsüstilise fibroosi mittefarmakoloogiline ravi
Lisaks farmakoloogilisele ravile on äärmiselt oluline roll ka täiendavatel ravimeetoditel. Kuulub neile:
- hingamisteede taastusravi, s.t mitmesugused füsioterapeutilised võtted (masseerimine, patsutamine, vibratsioon), toetades hingamisteedesse jäänud lima röga eemaldamist. Sekretsioonide süstemaatiline eemaldamine hõlbustab hingamist, vähendab põletikku ja puhastab hingamisteid neis elavatest bakteritest
- kehaline aktiivsus, soovitatav kõigile patsientidele, välja arvatud kõige raskematel juhtudel
- hingamisharjutused, näiteks spetsiaalsetesse huuliku seadmetesse puhumine, mobiliseerivad sekretsiooni ja tugevdavad hingamisteid
- mehaaniline hingamise toetamine une ajal (mitteinvasiivne ventilatsioon), vältides öösel vere hapniku kontsentratsiooni langust
- hapnikuravi hingamispuudulikkuse korral
- ennetavad vaktsineerimised, sealhulgas iga-aastane vaktsineerimine gripiviiruste vastu
- Abistava reproduktiivse tehnika viljakuse probleemidega patsientidel
Tsüstilise fibroosiga inimestele tuleks pakkuda ka psühholoogilist tuge
- Dieet tsüstilise fibroosi korral
Tsüstilise fibroosiga patsientide toitumisravi eesmärk on vältida alatoitumist, tagades piisava kalorite varu (120–150% tavapärasest päevasest energiavajadusest).
Dieet peaks olema kõrge valgusisaldusega ja kõrge rasvasisaldusega.
Hoolitsema peaks õige naatriumikoguse eest, mis higi korral pidevalt liigsetes kogustes kaduma läheb.
Oluline on täiendada vitamiinide (A, D, E, K) ja mineraalide (tsink, seleen) puudust ja pankrease ensüümipreparaatide pakkumist.
Piisav niisutus ja kiudainerikka toidu tarbimine aitavad vältida kõhukinnisust.
Äärmiselt alatoitumise korral tuleks kaaluda enteraalset või parenteraalset toitumist.
- Tsüstilise fibroosi kirurgiline ravi
Kirurgiline ravi on ette nähtud haiguse arengu kõige raskemateks ja keerulisemateks etappideks.
Kaugelearenenud hingamispuudulikkus, mida standardmeetoditega ravida ei saa, on näidustus kopsu siirdamiseks.
Vajalikud võivad olla ka muud kopsuprotseduurid, näiteks raskete, keeruliste infektsioonide korral lobektoomia või massilise verejooksu korral bronhiarterite emboolia.
Kaugelearenenud maksatsirroos võib olla näidustus maksa siirdamiseks.
- Tsüstilise fibroosi ravi tulevik
Uute ravimite rühmade uurimine, mida võib kasutada tsüstilise fibroosi ravis, jätkub. Kas otsite ainet:
- alternatiivsete kloriidikanalite (nt UTP analoogid) aktiveerimine
- naatriumikanalite blokaatorid (nt amiloriid)
- tõhusalt vähendades põletikku kopsudes
- mitmetele ravimitele resistentsete bakteritüvede vastu
Lootus tsüstilise fibroosiga patsientidele seisneb kogu maailmas läbi viidud geeniteraapia uuringutes, mis seisnevad kahjustatud CFTR-geeni asendamises selle õige versiooniga.
Geeni kandjatena kasutatakse adenoviiruseid või liposoome (fosfolipiidvesiikulid), mis pärast rakkudesse sisenemist peavad sisestama neisse õige DNA.
Seni läbi viidud katsete tulemused ei ole veel näidanud selle meetodi standardraviskeemidesse viimise efektiivsust.
Käimas on tsüstilise fibroosi mõju parema ravi otsimine, sealhulgas uute toitumisvormide kasutamine. Testitakse probiootikumide, vitamiinide ja valitud aminohapetega täiendamise efektiivsust.
Molekulaarbioloogia tehnikate väljatöötamine võimaldab nihutada terapeutilisi eesmärke puhtalt sümptomaatiliselt ravilt täpse ja individualiseeritud ravi meetodite otsimisele.
Bibliograafia:
- "Tsüstiline fibroos: praegused terapeutilised sihtmärgid ja tulevased lähenemisviisid" M.M. Rafeeq, H. A.S. Murad, Journal of Translational Medicine 2017, veebipõhine juurdepääs
- "Tsüstilise fibroosiga noorukite jälgimine" James L. Kreindler, MD, David M. Orenstein, MD, 2006, on-line juurdepääs
- "Tsüstilise fibroosi diagnoosimise ja ravi edusammud" Dorota Sands, Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2008, lk 597–600
- Interna Szczeklik 2018, Piotr Gajewski, Andrzej Szczeklik, kirjastus MP
- Ema ja lapse instituudi tsüstilise fibroosi ravikliinik, 01-211 Varssavi, Kasprzaka tn 17A, Leipzigi hoone, esimene korrus, gab. 25, tel 22 32 77 231, 22 32 77 371
- Poola tsüstilise fibroosiga võitlemise selts
Prof. Jana Rudnika 3B, 34-700 Rabka Zdrój, telefon nr 18/267 60 60 pikendatud 331; 342, telefon / faks: 18/267 60 60 ext. 349, tasuta abitelefon: 0 800 111 169 - Sihtasutus MATIO
30-507 Kraków, lk Celna 6, telefon nr 12 292 31 80
Autori kohta
Loe veel selle autori artikleid
