Kasvajanekroosifaktorid on põletikku soodustavad tsütokiinid. See tähendab, et need on valgud, mis on seotud põletiku tekitamisega. On tunnustatud nende tsütokiinide kahte tüüpi: TNF-alfa ja TNF-beeta. Nende valkude nimed on lühidalt kasvaja nekroosifaktor, mis tähendab kasvajanekroosifaktorit. Kuidas toimivad kasvajanekroosifaktorid? Kuidas kasutatakse TNF-alfa inhibiitoreid haiguste raviks?
Sisukord
- Mis on apoptoos?
- Kuidas toimivad kasvajanekroosifaktorid?
- Kuidas mõjutab TNF-alfa neoplastilisi muutusi?
- Kust tuleb TNF-alfa kahekordne toimemehhanism?
- Milliseid sümptomeid põhjustab TNF taseme tõus kehas?
- TNF-alfa ravimina
- TNF-alfa inhibiitorid ravimitena
- TNF inhibiitorid reumatoidartriidi ravis
- TNF inhibiitorid vähiravis
- Looduslikult esinevad TNF inhibiitorid
Kasvajanekroosifaktorid aktiveerivad enesetapurakkude kavandatud surma, st apoptoosi. See on mehhanism, mis kaitseb keha geneetiliselt muteerunud rakkude liigse paljunemise eest. Kui apoptoosiprotsess ebaõnnestub, tekib kantserogenees. TNF-alfa proapoptootilised võimed on leidnud kliinilist rakendust vähivastases ravis.
Selle ravimi kasutamine on kahjuks seotud tõsiste kõrvaltoimetega. TNF-alfa manustatakse kasvaja piirkonda lokaalselt ainult harva.
Teisalt on TNF-i inhibiitoritel palju laiem terapeutiline potentsiaal, mida oma immunosupressiivse ja immunomoduleeriva toime tõttu kasutatakse tavaliselt autoimmuunhaiguste ravis.
Mis on apoptoos?
Apoptoosil on oluline roll inimkeha rakkude loomise ja suremise protsesside tasakaalu säilitamisel. Planeeritud rakusurma pärssimisest tulenev patoloogiline nähtus on neoplasmide moodustumine. Üks apoptoosi esilekutsuvatest mehhanismidest on rakumembraanis paiknevate retseptorite aktiveerimine. Neid membraanistruktuure nimetatakse surma domeenideks. Nende aktiveerimine toimub muu hulgas pärast sobiva signaalmolekuli, näiteks TNF-alfa kinnitumist.
Kui apoptoos algatatakse retseptorite stimuleerimise tõttu aktivaatorainega, järgneb täitmisfaas väga kiiresti. Sobivad ensüümid lagundavad raku valkude ehitusmaterjalid. Tuumas olev DNA kondenseeritakse ja lõigatakse seejärel tükkideks. Lõpuks killustub kogu rakk apopotootilisteks kehadeks, mille immuunsed toitjarakud neelavad. Sekreteeritud TNF-alfal on võime meelitada neutrofiile ja stimuleerida fagotsütoosi. See on oluline rakust järelejäänud apoptootiliste rakkude eemaldamisel.
Apoptoosi protsessi tõttu rakuensüümid ei tungi läbi ja muteerunud raku hävitamise ajal ei kahjustata terveid kudesid.
Kuidas toimivad kasvajanekroosifaktorid?
Kasvajanekroosifaktoreid toodavad immuunsüsteemi rakud, peamiselt monotsüüdid ja makrofaagid. TNF vabanemist stimuleerivad sellised stiimulid nagu:
- endotoksiinid
- vähirakud
- bakteriaalsed toksiinid
- parasiidid
- viirused
- teatud ravimid
TNF-i peamine ülesanne on reguleerida immuunrakkude aktiivsust. TNF, mis on organismi poolt toodetud endogeenne, st põletikuvastane aine. Sellel on võime esile kutsuda palavikku, põletikku ja pärssida vähi moodustumise protsessi. Samuti osaleb see viiruste replikatsiooni blokeerimises ja sepsise kujul immuunvastuse tekitamises.
Uuringud näitavad, et TNF tootmise dereguleerimine on seotud paljude haiguste arenguga. See hõlmab Alzheimeri tõbe, vähki, suurt depressiooni, psoriaasi ja põletikulist soolehaigust (IBD).
Kuidas mõjutab TNF-alfa neoplastilisi muutusi?
Kasvajanekroosifaktorid on kantserogeneesiga võrreldes kaks korda vastupidised. See tähendab, et sõltuvalt annusest võivad neil olla vähivastased omadused või stimuleerida metastaaside teket.
Madal TNF tase stimuleerib kasvaja massi kasvu. Selle mõju all on mutantsete rakkude apoptoos pärsitud, samal ajal kui neoplastilist kahjustust ümbritsevad terved rakud on mõjutatud. Samal ajal kinnituvad haiged rakud suuremal määral vaskulaarsele endoteelile. See viib nende liikumiseni läbi anumate, mille tulemuseks on neoplastiliste muutuste levik kogu kehas. TNF-alfa tase tõuseb, kui teatud vähid arenevad. Selle aine kõrge sisaldus veres näitab ebasoodsalt haigusprotsesside intensiivistumist. Seetõttu kasutatakse diagnostikas TNF-alfa mõõtmist.
TNF-alfa kõrge kontsentratsioon kutsub esile tahkete kasvajate hemorraagilise nekroosi. See aine kahjustab kasvaja veresoonte endoteeli. Samuti pärsib see nii haigete kui ka tervete rakkude kasvu, paljunemist ja funktsioneerimist. See asjaolu põhjustab muu hulgas vähivastase ravimina kasutatava TNF-alfa kõrge toksilisuse.
Kust tuleb TNF-alfa kahekordne toimemehhanism?
Need kaks kasvaja nekroosifaktori põhjustatud vastandlikku toimet tulenevad doosist sõltuvast reaktsioonist, mis on põhjustatud surmaretseptorite stimuleerimisest selle aine poolt. Pärast nende aktiveerimist on rakus olukorra kujunemiseks kaks võimalikku rada. Üks neist on rakkude kaitsmiseks surma vastu suunatud protsesside aktiveerimine. See viib rakkude ellujäämise ja paljunemisega seotud paljude valkude sünteesi.
Teine võimalik reaktsioon on apoptootilise raja algatamine. Tänu sellele peatatakse vähirakkude paljunemine ja diferentseerumine. Kuid TNF-indutseeritud rakusurm mängib väikest rolli võrreldes selle valdava rolliga põletikus. Kasvaja nekroosifaktor aktiveerib immuunsüsteemi rakud. See suurendab neutrofiilide imendumisvõimet ning stimuleerib T- ja B-lümfotsüütide paljunemist ja spetsialiseerumist. Seega aitab see aktiivselt eemaldada neoplastilisi muutusi.
Milliseid sümptomeid põhjustab TNF taseme tõus kehas?
TNF kontsentratsiooni lokaalne tõus põhjustab põletiku peamisi sümptomeid:
- kõrgem temperatuur
- tursed
- punetav
- valu
- elundi funktsiooni kaotus
TNF-i süsteemne kõrge tase põhjustab hüpotensiivse šokiga sarnaseid sümptomeid. See on seisund, kus keha ägeda reaktsiooni tagajärjel sellele ainele on mitme organi rike ja teadvusekaotus. Seetõttu manustatakse vähivastase ravimina TNF-alfat kasvajas ainult lokaalselt.
Vähi tekkimisel tekib pikaajaline kokkupuude madala TNF-i tasemega. See suurenenud kasvaja nekroosifaktori pikaajaline esinemine põhjustab kurnav sündroom.
TNF-alfa suurenenud sisaldus kehas on seotud suurenenud vastuvõtlikkusega allergiatele. See aine võib olla seotud ka astma tekkega. Praegu seovad teadlased paljude autoimmuunhaiguste tekke organismi ebanormaalse kasvufaktoriga.
TNF-alfa ravimina
TNF-alfa ajalugu meditsiinis algas 19. sajandi lõpust. New Yorgis asuv kirurg William Coley täheldas pahaloomulise kasvaja kahanemist pärast streptokoki bakterite paikset süstimist Streptococcus pyogenes. Järgmises tööetapis hakkas teadlane kasutama kõrge temperatuuri tagajärjel hävitatud mikroorganisme. Uuringud on näidanud, et kasvaja kahanemine ei olnud seotud elusate bakterite endi, vaid ainetega, mis on osa nende rakuseintest. Hemorraagiline fibrosarkoomi nekroos, mis tekkis laboriloomadel, kellele manustati polüsahhariide, mis on osa bakterirakkude seintest.
1975. aastal eraldati tsütokiin, mis moodustub immuunvastuses William Coley avastatud bakteriaalse polüsahhariidi suhtes. Selgus, et kasvaja hemorraagilise nekroosi põhjustab just see immuunvalk, mitte bakteriaalsed ained. Aine sai nimeks "kasvaja nekroosifaktori alfa"või lühidalt TNF-alfa.
Kasvajanekroosifaktorit alfat on kasutatud vähivastase ravimina. Tugeva toksilise toime tõttu kehale ei saa seda süsteemselt manustada. Seda kasutatakse ainult paikselt kasvajate raviks. Selle aine modifitseerimiseks viiakse endiselt läbi uuringuid vähendatud toksilisuse ja suurema efektiivsusega ravimi saamiseks.
TNF-alfa inhibiitorid ravimitena
TNF inhibiitorid on ravimid, mis pärsivad põletikulise vastuse osana füsioloogilist vastust tuumori nekroosifaktorile (TNF).
Kasvajanekroosifaktor on seotud autoimmuunsete ja immuunhaiguste tekkega. Sellesse häirete rühma kuuluvad sellised haigused nagu:
- reumatoidartriit
- anküloseeriv spondüliit
- põletikuline soolehaigus
- psoriaas
- püoderma
- raskesti ravitav astma
Seetõttu tehakse endiselt uuringuid uute TNF inhibiitorite kohta, mida saaks kasutada nende haiguste ravis.
Tänu TNF-alfa rollile vähirakkude eemaldamisel stimuleerivad selle valgu inhibiitorid neoplastiliste muutuste, näiteks lümfoomide, moodustumist. Nende ravimite kõrvaltoimete hulka kuuluvad:
- infektsioonid (eriti varjatud tuberkuloosi taasaktiveerimine)
- südamepuudulikkus
- autoantikeha induktsioon
- süstekoha reaktsioonid
TNF aktiivsuse pärssimine on võimalik monoklonaalsete antikehade abil. Selle uimastirühma kuuluvad:
- infliksimab
- adalimumab
- tsertolizumab
- golimumab
TNF aktiivsuse blokaadi võib esile kutsuda ka rekombinantse retseptorvalgu abil, mis blokeerib kasvaja nekroosifaktori retseptori. Sel viisil toimiv ravim on etanertsept.
TNF inhibiitorid reumatoidartriidi ravis
On näidatud, et kasvajanekroosifaktor mängib reumatoidartriidi arengus võtmerolli. On näidatud, et TNF tase tõuseb nii reumatoidartriidiga patsientide sünoviaalvedelikus kui ka sünoviumis. See viib lokaalse põletikuni.
TNF inhibiitorite kliinilist kasutamist reumatoidartriidi korral on tõestanud Marc Feldmann ja Ravinder N. Mainia. TNF-vastased ravimid aitavad kõrvaldada haiguse arengu eest vastutavate B-rakkude ebanormaalse aktiivsuse.
Ravi, mis kombineerib TNF-i inhibiitoreid metotreksaadiga, on osutunud ka reumatoidartriidihaigete elukvaliteedi taastamisel efektiivsemaks võrreldes ühe ravimiga.
TNF inhibiitorid vähiravis
Tänu eelnevalt kirjeldatud TNF-i osalemisele metastaaside moodustumisel on selle aine inhibiitorid leidnud kasutamist võimalike vähivastaste ravimitena.
TNF-vastane ravi on näidanud vähi ravis ainult mõõdukat efektiivsust.
Infliksimab, TNF-alfa inhibiitor, põhjustab mõnel patsiendil haiguse pikaajalist stabiliseerumist.
Selle rühma teist ravimit, etanertsepti, on uuritud rinnavähi ja munasarjavähiga patsientide ravis. See näitas ka haigusseisundi stabiliseerumist patsientidel.
Teiselt poolt ei ole uuringud nende ravimite kasutamise kohta kaugelearenenud kõhunäärmevähiga patsientide ravis platseeboga võrreldes rahuldavat efektiivsust näidanud.
Looduslikult esinevad TNF inhibiitorid
Hiljutised uuringud näitavad, et ka taimedes sisalduvad toimeained võivad olla võimelised inhibeerima TNF-alfat. Nendel omadustel on kurkumis leiduv kurkumiin ja rohelisest teest saadud katehhiinid.
Samuti on uuringuid, mis viitavad sellele, et kanepi ja ehhinatsea põletikuvastased omadused on seotud kasvaja nekroosifaktori pärssimisega.
Allikad:
- Kasvajanekroosifaktori (TNF) ja selle retseptorite roll parodontiidis kirjanduse põhjal, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, lk 49–51
- Surmaretseptorid - vähivastaste ravimite molekulaarne sihtmärk, prof. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
- Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Kasvaja nekroosifaktori signaalimine". Rakusurm on erinev. 10 (1): 45–65. sidusjuurdepääs
- Chen G, Goeddel DV (2002)."TNF-R1 signaalimine: ilus rada". Teadus. 296 (5573): 1634–5., Veebipõhine juurdepääs
- Gaur U, Aggarwal BB (2003). "TNF superperekonna liikmete proliferatsiooni, ellujäämise ja apoptoosi reguleerimine". Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. sidusjuurdepääs
- Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (mai 2006). "Ehhinatsiast pärit alküülamiidid on uus kannabinomimeetikumide klass. 2. tüüpi kannabinoidiretseptorist sõltuvad ja sõltumatud immunomoduleerivad toimed". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. sidusjuurdepääs
- Kornejev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaja, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (jaanuar 2017). "TLR-signaaliülekande ja põletikuvastased tsütokiinid kasvaja tekke juhtidena". Tsütokiin. 89: 127–135. sidusjuurdepääs
- Feldmann M, Maini RN (oktoober 2003). "Laskeri kliinilise meditsiiniuuringute auhind. TNF määratletud kui reumatoidartriidi ja teiste autoimmuunhaiguste terapeutiline sihtmärk". Nat. Med. 9 (10): 1245–50. sidusjuurdepääs
Loe veel selle autori artikleid
